药品检测挥发性杂质，中国药典2015年版检测机构

中国药典2015年版（ChP 2015）对药品中挥发性杂质的控制主要通过残留溶剂检测和特定挥发性杂质限量两种方式实现，旨在确保药品安全性和质量可控性。以下从标准依据、检测方法、限量要求及实际应用等方面进行详细解析：

标准依据与核心要求

1. 残留溶剂控制

• 一类溶剂：已知致癌性或环境危害性（如苯、四氯化碳），原则上禁止使用。

• 二类溶剂：动物致癌性或潜在神经毒性（如甲醇、氯仿），需严格限定残留量（ppm级）。

• 三类溶剂：低毒性（如乙醇、乙酸乙酯），允许较高残留量，但仍需控制。

• 法规依据：ChP 2015四部通则0861 残留溶剂测定法，明确要求药品生产过程中使用的有机溶剂（如乙醇、、等）需严格控制残留量，避免对人体产生毒性或累积效应。

• 分类管理：将溶剂分为三类：

2. 特定挥发性杂质限量

• 阿司匹林：控制游离水杨酸（挥发性酸）含量≤0.1%。

• 异烟肼：检测游离肼（挥发性胺）含量≤0.02%。

• 针对某些药品的合成工艺或降解产物中可能引入的挥发性杂质（如醛类、硫化物、挥发性酸等），ChP 2015在各品种正文下单独规定限量要求。

• 例如：

检测方法与技术要点

1. 残留溶剂检测（通则0861）

• 方法原理：采用顶空气相色谱法（HS-GC）或直接进样气相色谱法（DI-GC），通过色谱柱分离后，用氢火焰离子化检测器（FID）或质谱检测器（MSD）定量分析。

• 关键步骤：

• 色谱柱：非极性毛细管柱（如DB-1，30 m×0.32 mm×1.0 μm）。

• 升温程序：初始温度40~80℃，保持5~10 min，以10~30℃/min速率升至200~250℃，保持5~10 min。

• 检测器：FID（通用型）或MSD（选择性更高，可确认杂质结构）。

• 顶空法：将药品溶解于水或有机溶剂中，密封于顶空瓶中，加热使挥发性溶剂挥发至气相，取气相部分进样。

• 直接进样法：将药品溶解后直接注入气相色谱仪（适用于高沸点溶剂）。

1. 样品制备：

2. 色谱条件：

3. 定量方式：外标法或内标法（如添加正丙醇作为内标物）。

2. 特定挥发性杂质检测

• 方法多样性：根据杂质性质选择不同分析技术：

• 气相色谱法（GC）：适用于挥发性醛、酮、硫化物等（如甲醛、二甲基亚砜）。

• 高效液相色谱法（HPLC）：配合紫外检测器（UV）或蒸发光散射检测器（E），检测半挥发性杂质（如某些有机酸）。

• 化学分析法：如量法测游离肼、酸碱滴定法测挥发性酸等。

限量要求与典型案例

1. 残留溶剂限量（通则0861）

2. 特定挥发性杂质限量（品种正文示例）

实际应用中的挑战与解决方案

1. 基质干扰

• 优化顶空条件（如平衡温度、时间）以提高挥发性杂质提取效率。

• 使用选择性检测器（如MSD）或衍生化技术消除干扰。

• 问题：药品基质（如辅料、降解产物）可能干扰挥发性杂质检测。

• 解决方案：

2. 低浓度杂质检测

• 采用大体积进样（LVI）或冷阱聚焦技术提高进样量。

• 使用高灵敏度检测器（如电子捕获检测器ECD检测卤代溶剂）。

• 问题：部分挥发性杂质限量极低（如ppb级），需高灵敏度方法。

• 解决方案：

3. 方法验证难点

• 使用标准加入法确认回收率（通常要求80%~120%）。

• 通过耐用性试验（如柱温波动±2℃）评估方法稳定性。

• 问题：需验证专属性、线性、准确度、精密度等参数。

• 解决方案：

药典更新趋势与建议

1. ChP 2020及后续版本修订

• 增加离子色谱法（IC）检测挥发性无机杂质（如氨、氯化物）。

• 引入顶空-气相色谱-质谱联用法（HS-GC-MS）实现未知挥发性杂质筛查。

• 更新部分溶剂的限量要求（如将N-甲基吡咯烷酮从三类升级为二类）。

2. 企业合规建议

• 源头控制：优化合成工艺，减少一类溶剂使用，替代高毒性溶剂（如用乙酸乙酯替代氯仿）。

• 过程监控：建立残留溶剂和挥发性杂质内控标准，定期检测中间体和成品。

• 方法开发：参考ICH指南（如Q3C）和USP方法，确保检测方法与国际接轨。

中国药典2015年版通过通则0861和品种正文对药品中挥发性杂质实施严格管控，要求企业采用科学的检测方法（如GC、HPLC）和规范的质量控制流程。随着药典标准的不断更新，企业需持续优化工艺和检测技术，以满足更高安全性和质量要求。